Сюжет
Работнику страховой службы, Леонарду Шелби поручают расследовать дело Сэмми Дженкиса. После автомобильной аварии Сэмми, предположительно, потерял способность запоминать новые события. Леонарду нужно доказать, является ли это психическим отклонением или физическим следствием перенесенной травмы (во втором случае страховая компания выплатит компенсацию). Леонард доказывает необучаемость Сэмми на подсознательном уровне, Сэмми отказывают в выплате, а Леонард получает повышение. Спустя некоторое время, среди ночи, в его дом пробираются двое мужчин, и насилуют его жену. Застав их, Леонард убивает одного, а от другого получает удар кастетом по голове. Вследствие полученной травмы Леонард теряет способность запоминать события.
Леонард Шелби пробуждается в анонимной комнате мотеля, не помня того, почему он находится в этой комнате. Тут он начинает телефонный разговор с позвонившим ему неизвестным человеком. В этом разговоре герой фильма излагает историю Сэмми Дженкиса. Сэмми страдал антероградной амнезией, которая препятствовала ему формировать новые воспоминания. Сам же Леонард работал в страховой компании в отделе расследования страховых случаев. В данном случае ему надо было ответить на вопрос, было ли состояние Сэмми следствием физического ущерба — и тогда компании пришлось бы платить страховку, — или же причины расстройства Сэмми носили психологический характер. Во время своего исследования приглашенный психиатр обнаружил, что страдающие антероградной амнезией все ещё способны осознавать себя для выполнения определённых задач. После того как Сэмми многократно не прошёл тестирование, Леонард сделал заключение, что потеря памяти Сэмми была чисто психологической, не физиологической, и страховую сумму не выплатили на том основании, что Сэмми не был застрахован на случай психических болезней. Тщательность работы Леонарда не скрылась от начальства, и за этот случай он получил повышение. Однако, с мыслью о том, что муж мог бы быть вылечен, если бы это заключение страховой компании оказалось объективным, жена Сэмми возвратилась в агентство и стала допытываться у Леонарда, действительно ли тот полагает, что Сэмми симулирует потерю краткосрочной памяти. Полагая, что женщине нужен хоть какой-то ответ в утешение, Леонард вновь дипломатично озвучил позицию страховой конторы: физиологически Сэмми способен к созданию новых воспоминаний. Жена Сэмми, будучи диабетиком, попробовала подтвердить гипотезу о том, что Сэмми способен к созданию новых воспоминаний, и обманным путём (переводя стрелки часов назад) заставила его сделать ей несколько инъекций инсулина подряд. После того как ничего не подозревающий Сэмми допустил передозировку, его жена впала в кому и затем умерла, а Сэмми поместили в психиатрическую больницу.
Далее Леонард рассказывает по телефону тому же неизвестному, как умерла его собственная жена. Как-то ночью двое мужчин ворвались в его дом и изнасиловали, а затем убили его жену. Леонард стрелял в одного насильника, но подвергся нападению сзади со стороны второго. В результате повреждений головы у Леонарда развилась антероградная амнезия, препятствующая после несчастного случая помнить что-либо из происходящего в течение больше чем несколько минут. Леонард исполнился решимости найти и убить второго насильника, чтобы отомстить за смерть своей жены. С этой целью он развил систему, помогающую преодолевать свою полную потерю краткосрочной памяти: он делает мгновенные снимки камерой Полароид-690, пишет на них себе заметки, а важнейшие факты даже татуирует на своём теле. Один из немногих ключей к разгадке личности второго злоумышленника — это татуировка, говорящая о том, что имя убийцы — «Джон или Джеймс Г». Некто Тэдди, таинственный инициатор долгого телефонного разговора, открывает Леонарду, что убийца является торговцем наркотиками и что он может быть найден в одном заброшенном здании за городом. Леонард едет к этому зданию, убивает там человека по имени Джимми Гранц и делает снимок Полароидом.
Дождавшись проявки фотографии, Леонард надевает одежду Джимми. Прежде чем окончательно умереть, Джимми неожиданно произносит имя «Сэмми». Леонард в панике задаётся вопросом, откуда тот знает про Сэмми. Несколько минут спустя Тэдди подъезжает к заброшенному зданию, и Леонард обнаруживает, что он был обманут. Джимми Гранц был местным торговцем наркотиками и не имел никакого отношения к убийству жены Леонарда. Тэдди утверждает, что жена Леонарда вообще пережила нападение грабителей, но умерла от передозировки инсулина, которой управлял сам Леонард. Согласно уверениям Тэдди, Сэмми Дженкис был мошенником, причем даже неженатым. Тэдди утверждает, что ранее был полицейским, который сжалился над Леонардом и помог ему разыскать и убить реального Джона Г. уже больше года назад. Но Леонард забыл, что уже отомстил, и начал искать Джона Г. снова. Все это время Тэдди манипулировал Леонардом, заставляя его совершать новые и новые убийства разных «Джонов Г.» По совпадению, Тедди и сам Джон Г.
Леонард хочет убить Тедди, но не может, и оставляет себе подсказки, которые убедят его самого в том, что это Тедди убил его жену: номер его машины, и подпись на его фотографии «Не верь ему, он лжет», а также сжигает фотографии, свидетельствующие о убийстве другого «Джонов Г.» и свою старую фотографию. На ней он, радуясь, указывает себе пальцем на сердце. На этом месте нет татуировки, оно чистое.
Взяв автомобиль Джимми, он оставляет Тэдди ни с чем и едет, пока не находит тату-салон. Там, пока ему делают надпись, Леонард находит у себя в кармане записку от подруги Джимми, некой Натали. Забыв, что он носит одежду Джимми, Леонард думает, что записка — для него.
Он идёт в бар, где работает Натали, и открывает ей своё болезненное состояние. Натали предлагает Леонарду помощь, но позже обманывает его с тем, чтобы он убрал человека по имени Додд, который, по её словам, преследует её за деньги, связанные с делами наркоторговца Джимми. Едва не будучи убит сам, Леонард всё-таки вынуждает Додда оставить город.
Когда Натали узнает, что Додд ушёл, она, в знак благодарности, читает вытатуированный на теле Леонарда номер машины Джона Г. и выясняет, кто её владелец. Натали вручает Леонарду копию водительских прав соответствующего мужчины, и Леонард сличает полученное удостоверение личности со своей фотографией Тэдди, реальное имя которого — Джон Эдвард Гаммэль — «Джон Г.». Все концы в плане Леонарда сошлись воедино, и он делает заключение, что Тэдди — это и есть тот человек, который изнасиловал и убил его жену. Он везёт Тэдди к заброшенному зданию, где убил Джимми Гранца всего пару дней назад, и стреляет ему в голову.
